De behandeling van EDS

Allereerst kan de overmatige slaap gedurende de dag aangepakt worden door te proberen het gedrag te veranderen zoals 2 of 3 dutjes (10-15 minuten) gedurende de dag te doen (Thorpy, 2001; Nishino, Okura, & Mignot, 2000). Dit kan een herstel van 1 tot 2 uur opleveren maar wordt vaak niet ondersteund door de sociale omgeving en/of werkgever. Een andere gedragsmatige behandeling kan zijn het instellen van een regelmatig slaap/waak patroon. Een regelmatig slaap/waak-ritme zonder nachten over te slaan is goed om de symptomen zoveel mogelijk onder controle te houden (Thorpy, 2001). Vaak moet echter gebruik worden gemaakt van medicijnen. Slaapaanvallen kunnen behandeld worden met medicijnen die een exitatoire uitwerking hebben op het reticulaire activatiesysteem. Een verlaging van de activiteit in dit systeem wordt gezien als het pathofysiologische mechanisme dat voor de slaapaanvallen zorgt (Hishikawa ., 1966). Een mogelijke aanpak van de ziekte met medicijnen zou dus kunnen zijn het toedienen van hypocretine of agonisten hiervan.

Psychostimulanten, amfetaminen

De overmatige slaapdrang gedurende de dag wordt met centraalzenuwstelselstimulanten zoals amfetamine-achtige stoffen en modafinil aangepakt. Psychostimulanten zorgen voor minder slaperigheid door het verbeteren van de monoaminerge transmissie. Het verbeteren van de neurotransmissie houdt in dat meer afgifte plaats vindt en minder heropname van deze stoffen (Nishino & Mignot, 1997; M. M. Mitler, 1994). Als gevolg hiervan wordt het centrale zenuwstelsel meer geactiveerd en hierdoor treedt een verbetering op, op het gebied van alertheid (M. M. Mitler ., 1994). Amfetamineactige substanties zoals methamfetamine, d-amfetamine, methylfenidate, pemoline en mazindol zorgen pre-synaptisch voor een verhoogde concentratie monoamines, door de afgifte van norepinefrine, dopamine en serotonine te bevorderen en hun heropname en afbraak te blokkeren (M. M. Mitler ., 1994; Mignot, 2001; Nishino ., 1998; Wisor ., 2001; Nishino, Okura, & Mignot, 2000). Deze stoffen hebben namelijk een monoamine oxidase (MAO) remmend effect bij hoge doseringen (Nishino, Okura, & Mignot, 2000). De meeste mensen met narcolepsie gebruiken, om te kunnen functioneren, dagelijks stimulanten voor het centraalzenuwstelsel zoals methylfenidaat, dextroamfetamine, methamfetamine en pemoline (M. M. Mitler ., 1994). Omdat psychostiumulanten een breed werkingsgebied hebben, treden er ook ongewenste bijwerkingen op die de gezondheid in gevaar kunnen brengen. Bijwerkingen zijn er onder andere op het gebied van hart en vaten (cardiovasculair) en in het spijsverteringskanaal (gastrointestinal) (N. S. Miller ., 1989). De meeste stimulanten gaan dus gepaard met vervelende bijwerkingen en blijven niet werken wanneer deze lang chronisch worden gebruikt aangezien er tolerantie voor psychostimulanten optreedt (M. M. Mitler ., 1994; Mitler ., 2000). Wanneer men stopt met het toedienen van deze middelen kan een rebound hypersomnie optreden (Jasinski & Kovacevic-Ristanovic, 2000). Daarnaast worden stimulanten, met uitzondering van pemoline, misbruikt als drugs om wakker te blijven (M. M. Mitler ., 1994; Mitler ., 2000). De amfetamine-achtige stoffen zijn echter wel vaak doeltreffender vergeleken met modafinil (Mignot, 2001).

Nu zal dieper op de specifieke eigenschappen van enkele psychostimulanten anders dan amfetamines worden ingegaan, namelijk: pemoline, methylfenidaat, modafinil en cafeïne.

Pemoline

Pemoline is vergelijkbaar met amfetamines, het is echter een mildere stimulant met minder bijwerkingen en werkt trager. De halveringstijd is 16 tot 18 uur (Banerjee ., 2004). Bekend is dat pemoline, dat onder andere gebruikt wordt voor de behandeling van 'attention deficit hyperactivity disorder' (ADHD), bij kinderen kan zorgen voor beschadiging van de lever (Banerjee ., 2004; Marotta & Roberts, 1998).

Methylfenidaat (Ritalin)

In de geneeskunde wordt methylfenidaat gebruikt voor de behandeling van ADHD (Faraj ., 1974; Ellison ., 1978) en narcolepsie (Holmes, 1995; M. M. Mitler, 1994). De merknaam van methylfenidaat is Ritalin en remt de heropname van dopamine en noradrenaline. Methylfenidaat is een derivaat van piperidine en is de populairste psychostimulant als medicijn en heeft een halveringstijd van 6 uur (Challman & Lipsky, 2000). Deze stof werd in 1959 geïntroduceerd als behandelmethode voor narcolepsie en werd vooral populair door de kortere halveringstijd vergeleken met dexaamfetamine. Deze kortere werkingsduur zorgt ervoor dat sommige patiënten methylfenidaat alleen gebruiken wanneer ze hier behoefte aan hebben en dat er tussen twee innames geslapen kan worden (Banerjee ., 2004). Neurotoxisch onderzoek is gedaan bij muizen. In het striatum van muizen zorgt methylfenidaat voor korte termijn veranderingen van het dopaminergesysteem, dit in tegenstelling van amfetamines die langdurige effecten teweeg brengen (Yuan ., 1997). Hetzelfde werd ook al gevonden bij de Zwitserse Webster muizen waarbij verder geen neurotoxische effecten aanwezig waren (Wagner ., 1980; Zaczek ., 1989). Deze muizen werden gekozen omdat deze zeer gevoelig zijn voor stoffen die toxisch zijn voor dopaminergesystemen (Sonsalla & Heikkila, 1988). Dit betekent dat wanneer chronisch een psychostimulant toegediend moet worden (bijvoorbeeld bij ADHD en narcolepsie) dat dit beter methylfenidaat kan zijn dan amfetamine omdat deze laatste stof wel neurotoxische eigenschappen heeft met betrekking tot het dopaminergesysteem (Ricaurte, Guillery, ., 1984; Fuller & Hemrick-Luecke, 1980; Ricaurte, Seiden, & Schuster, 1984; Wagner ., 1980). Methylfenidaat en dexamfetamine zijn werkzaam bij hoge doseringen om de drang tot slapen te verminderen (M. M. Mitler ., 1990). Omdat men bang is dat deze middelen mogelijk na langdurig gebruik niet meer werkzaam zijn, of dat de patiënten hieraan lichamelijk verslaafd raken wordt modafinil als alternatief gezien (Thorpy, 2001).

Modafinil

Een nieuw middel tegen de overmatige slaap is modafinil dat niet gerelateerd is aan de amfetaminen (Nishino, Okura, & Mignot, 2000). Het toedienen van modafinil 2-phenyl methylsulfinylacetamide (Provigil) is in 1998 door de Amerikaanse 'Food and Drugs Administration' goedgekeurd als behandeling van volwassenen voor de overmatige slaperigheid gedurende de dag die bij narcolepsie voorkomt (``Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group.'', 2000). Modafinil is de standaard om overmatige slaperigheid gedurende de dag bij narcolepsiepatiënten te behandelen. Dit geldt bij personen waarbij de diagnose narcolepsie kortgeleden is vastgesteld of die nog geen behandeling ervoor hebben gehad maar ook bij personen waarbij de psychostimulanten niet verdragen worden door de bijwerkingen (Littner ., 2001).

Werking

De exacte werking van Modafinil (RS)-2-(Diphenylmethylsulfinyl)acetamide is nog onduidelijk. Wel is bekend dat Modafinil niet voor een algemene activatie van het centraalzenuwstelsel zorgt zoals amfetamines dit wel doen door op het adrenerge systeem in te werken (Akaoka ., 1991; J. S. Lin ., 1996; Engber ., 1998). Een mogelijke kijk op de werking van Modafinil is dat dit middel de afgifte van gamma-aminobutyric zuur (GABA) via serotoninerge mechanismen onderdrukt en hierdoor zorgt dit middel indirect voor verhoging van waakzaamheid (Ferraro ., 1999; Tanganelli ., 1992; Ferraro ., 1996). Het meest recente onderzoek richt zich op Modafinil als modulator van het het orexinergesysteem (Chemelli ., 1999; Scammell ., 2000). Modafinil zorgt via het orexinerge systeem voor een toename van de histamine afgifte en activeert neuronen die hypocretine bevatten (Chemelli ., 1999; Scammell ., 2000). De tuberomammilairekern van de hypothalamus, ook wel slaapcentrum genoemd, wordt sterk geïnnerveerd door de orexinerge neuronen (Peyron ., 1998; Yamanaka ., 2002). De afname van de activiteit van de neuronen in het ventrolaterale preoptische gebied, desinhiberen de histaminerge neuronen in de tuberomammillary nucleus (Ishizuka ., 2003). Deze histaminerge neuronen worden normaal gesproken door orexine geactiveerd (Gallopin ., 2004; Scammell ., 2000). De orexine neuronen activeren de tuberomammilairekern van de hypothalamus die voor een verhoogde corticale activiteit zorgt via de stijgende histaminerge projecties naar de frontale cortex, hierdoor blijft de persoon wakker (Ishizuka ., 2003; Chemelli ., 1999; J. S. Lin ., 1996; Scammell ., 2000).

Modafinil zorgt dus voor een verhoogde corticale activatie en arousal door selectieve modulatie van de centrale hersenbanen die betrokken zijn bij de fysiologische regulatie van slapen/waken (J. S. Lin ., 1996; Scammell ., 2000). Het lijkt erop dat het wakker blijven door gebruik van modafinil, niet direct wordt veroorzaakt door de histamine niveau's te verhogen maar dat modafinil een directe werking heeft op andere gebieden, die vervolgens indirect de histamine niveau's verhogen en zodoende de waakzaamheid bevorderen (Ishizuka ., 2003).

Gebruik

Modafinil zorgt voor een afname van de overmatige slaperigheid gedurende de dag bij narcolepsie- en slaapapneu-patiënten zowel bij volwassenen als kinderen (Ivanenko ., 2003; ``Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group.'', 2000). Bij volwassenen treedt verbetering op bij een eenmaaldaags toedienen of dezelfde dosis opsplitsen en toedienen bij ontbijt en lunch. Bij kinderen moet de dosis modafinil verdeeld en op twee tijdstippen toegediend worden om de alertheid hoog te houden gedurende de dag (Ivanenko ., 2003). Bij kinderen is de noodzakelijke dosis modafinil gelijk aan die van volwassenen (Mitler ., 2000; Moldofsky ., 2000). De effectieve halfwaardetijd van modafinil na herhaaldelijke inname is ongeveer 15 uur. Na 2 tot 4 dagen inname van modafinil worden stabiele waarden van modafinil en L-modafinil gevonden. Het hoogste plasmaniveau wordt ongeveer 2 tot 4 uur na inname bereikt (Banerjee ., 2004). Bij het gebruik van modafinil neemt de kwaliteit van leven toe bij narcolepsiepatiënten (Mitler ., 2000). Dit werd gemeten met de SF-36 waarbij alle subschalen met uitzondering van lichamelijke pijn en algemene gezondheid significant verbeterden (Mitler ., 2000). Ander onderzoek heeft aangetoond dat patiënten die modafinil gebruiken, vitaler en productiever zijn, beter sociaal functioneren, hogere eigenwaarde hebben en normale activiteiten ontplooien (Beusterien ., 1999). Het gebruik van modafinil door narcolepsiepatiënten zorgt voor een algemene verbetering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, inclusief het emotionele en psychosociale functioneren (Beusterien ., 1999).

Bijwerkingen

Over het algemeen wordt modafinil goed verdragen echter bijwerkingen die kunnen optreden zijn hoofdpijn, duizeligheid, nerveusiteit, hyperactiviteit, droge mond, pupilverwijding en slapeloosheid gedurende de nacht (Wong, King, ., 1998; Hellriegel ., 2001; Mitler ., 2000; Wong, Wang, ., 1998; Wong ., 1999; Hellriegel ., 2002). De bijwerkingen nerveusiteit, duizeligheid, angst en depressies zijn meestal de belangrijkste bijwerkingen om te stoppen met het gebruik van modafinil (Mitler ., 2000). Bij 64% van de onderzochte patiënten zorgt modafinil voor een 'goede' of 'uitstekende' verbetering van de slaperigheid gedurende de dag (Besset ., 1996). Wanneer men stopt met het gebruik van modafinil ligt dit meestal aan het niet werkzaam zijn hiervan en niet aan de bijwerkingen (Besset ., 1996). De bijwerkingen welke bij volwassenen die modafinil gebruiken voorkomen zoals hoofdpijn, duizeligheid, slechte slaap en zweten komen niet bij kinderen voor (Rugino & Copley, 2001; Taylor & Russo, 2000; ``Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group.'', 2000). Naast deze bijwerkingen kan Modafinil zorgen voor een omkeerbare inhibitie van het cytochrome P450 enzyme genaamd CYP2C19 (Robertson ., 2000). Wanneer modafinil tezamen met diazepam, phenytoin of propanolo wordt ingenomen moet men er rekening mee houden dat deze laatste drie stoffen hogere plasma niveau's kunnen bereiken omdat deze minder goed door het CYP2C19 enzyme worden afgebroken (Banerjee ., 2004). Men kan wisselen van de psychostimulanten naar modafinil zonder ernstige bijwerkingen (M. J. Thorpy ., 2003; Schwartz ., 2003). Verder zorgt Modafinil ervoor dat iemand wakker blijft zonder tolerantie of sensibilisatie voor dit middel (Bastuji & Jouvet, 1988; Chemelli ., 1999). Het therapeutische effect om slaperigheid bij narcolepsiepatiënten te onderdrukken blijft bij de meeste mensen behouden en is veilig bij langdurig gebruik (Mitler ., 2000; Moldofsky ., 2000).

Misbruik

Modafinil heeft als medicijn voor narcolepsie een goede baten/risico ratio in het kader van misbruik. De kans dat narcolepsiepatiënten modafinil gaan misbruiken is klein omdat deze personen zich over het algemeen strikt aan de juiste dosering houden(Rogers ., 1997). Modafinil zou bij mensen die werkzaam zijn bij de spoedeisende hulp, leger, politie en brandweer een rol kunnen spelen om de alertheid op peil te houden. Voordat deze stoffen hiervoor gebruikt zouden kunnen worden is echter meer onderzoek nodig met betrekking tot lange termijn veiligheid. Ook kan men zich afvragen of men op deze manier wel alles uit mensen mag halen. Misschien is het aannemen van meer personeel een betere oplossing. Ook is het belangrijk dat modafinil alleen op recept verkregen kan worden zolang men weinig weet over de effecten op langere duur, zodat het niet een algemeen middel wordt om langer wakker te kunnen blijven zoals op feesten.

Cafeïne

Cafeïne is een natuurlijke alkaloid en werkt als een adenosine receptor antagonist. Cafeïne zorgt op deze manier voor een verlaging van slaperigheid (Nehlig ., 1992). Deze stof wordt snel door het spijsverteringskanaal verwerkt en bereikt de hoogste plasmaniveau's zo'n 30 tot 75 minuten na inname, de halfwaardetijd ligt tussen de 3 en 7 uur (Banerjee ., 2004). Cafeïne heeft variabele karakteristieken in de bevolking. Dit ligt waarschijnlijk aan individuele variaties van het P450 cytochrome (Landi ., 1999). Cafeïne heeft geen gezondheids bedreigende effecten wanneer minder dan 600mg per dag gebruikt wordt (Nawrot ., 2003). Een cafeïnecapsule van 150mg is vergelijkbaar met de hoeveelheid cafeïne in twee koppen koffie. Een kop instant koffie bevat immers tussen de 40 en 105mg cafeïne (Banerjee ., 2004).

Weinig is bekend over cafeïne als slaaponderdrukkend middel bij narcolepsiepatiënten. Patiënten die een gemiddeld gebruik hadden van cafeïne hadden de kortste MWT scores vergeleken met personen die weinig of veel gebruikten (M. M. Mitler ., 1998). Het kan zijn dat patiënten cafeïne als een extra stimulant gebruiken om wakker te blijven. Geen onderzoeken zijn gedaan waarbij het effect van cafeïne op de slaperigheid bij narcolepsie werd onderzocht en waarbij een placebo-groep als controle werd gebruikt (Banerjee ., 2004).

Concluderend kan men zeggen dat om de overmatige drang tot slapen te bestrijden bij narcolepsiepatiënten al lange tijd gebruik gemaakt wordt van dexamfetamine, methamfetamine en methylfenidaat. Deze middelen helpen om drang tot slapen te verminderen bij 85% van de patiënten (Nishino & Mignot, 1997; Fry, 1998). Methamfetamine is de amfetamine met de sterkste werking door werkzaam te zijn in veel delen van het centrale zenuwstelsel. Op amfetamine gebaseerde medicijnen hebben de grootste kans om misbruikt te worden. Ook treedt gewenning bij deze stoffen op (Banerjee ., 2004). Bij niet narcolepstische mannen die van hun verslaving (onder andere cocaïne) af zijn, werden stimulanten toegediend en werd gekeken hoe deze mensen hierop reageerden, dit werd gemeten met verslavingsvragenlijsten (Jasinski, 2000; Jasinski & Kovacevic-Ristanovic, 2000). Hieruit bleek dat modafinil en pemoline minder verslavend zijn vergeleken met methylfenidaat. Dat wil zeggen dat deze stoffen een lage kans op misbruik hebben en op weinig fysieke of psychologische afhankelijkheid. Het stoppen met medicatie voor overmatige slaperigheid bijvoorbeeld bij zwangerschap kan zorgen voor rebound effecten die secundair kunnen zorgen voor levensbedreigende situaties zoals (auto-)ongelukken (Banerjee ., 2004). De blokkade van dopamine opname en/of stimulatie van dopamine afgifte door de centraalzenuwstelsel stimulanten, zorgen voor het slaaponderdrukkende effect, maar hebben weinig effect op het verminderen van cataplexie, hypnogogische hallucinaties en slaapparalyse (Nishino & Mignot, 1997; Nishino, Okura, & Mignot, 2000). Behandeling van slaperigheid kan echter wel bevorderlijk zijn voor milde vormen van cataplexie (M. M. Mitler ., 1994).

Vincent de Groot 2007-05-20