Hypocretine als neuropeptide Maar wat zijn hypocretinen nu eigenlijk? Het menselijke prepro-hypocretine gen bestaat uit 1432 basisparen en encodeert voor een precursor preprohypocretine (hcrt) met 131 aminozuren (Sakurai ., 1999). Dit twee-exon precursor gen codeert voor de twee biologisch actieve peptides hypocretine-1 en 2 (Mignot, 2001). Het precursor gen bestaat uit een signaal peptide sequentie, gevolgd door de eerste actieve peptide, hypocretine-1, een tweede actieve peptide, hypocretine-2 en een C-terminal waarvan de biologische activiteit onbekend is (Mignot, 2001). Menselijke hypocretine-1 is een 33-aminozuur peptide, hypocretine-2 bestaat uit 28 aminozuren. De twee receptoren hcrtr1 (OX1R) en hcrtr2 (OX2R) zijn 7-transmembraan G-proptein gekoppelde receptoren, gecodeerd door zeven exons (Mignot, 2001). De hypocretine neuronen bevatten ook de neurotransmitter dynorphine (Chou ., 2001). Een belangrijk kenmerk van hypocretine is dat dit in tegenstelling tot de meeste peptides de bloed-brein barriere wel kan overbruggen, middels diffussie (Kastin & Akerstrom, 1999). Er zijn drie mogelijke mutaties van het G-proteine-gekoppelde hypocretine-2 receptor gen gevonden (Mignot, 2004). Bij mensen is narcolepsie in de meeste gevallen niet gerelateerd aan hypocretine ligand of receptor mutaties, maar aan ondetecteerbare en/of afwezige niveau's van hcrt-1 niveau's in de cerebrospinalvloeistof (CSF). Bij mensen komen genetische mutaties van hypcretine gerelateerde genen zeldzaam voor (Peyron ., 2000; Mignot, 2004) maar menselijke narcolepsie gaat meestal wel gepaard met een tekort aan hypocretine ligands in het CSF (Nishino, Ripley, ., 2001; Peyron ., 2000). Bij op zichzelf staande gevallen van narcolepsie bij honden werd ook een vermindering van hypocretine ligands gevonden in het CSF, wat wellicht duidt op een zelfde pathofysiologie als bij de mens (Ripley ., 2001). De neuronen die hypocretine bevatten, projecteren naar de hersenstam (motor onderdrukking) en de locus coersuleus (norepinephrine), raphe (serotonine), laterodorsal tegmental nuclei (acetylcholine) en ventrale tegmentale neuronen (dopamine) (Siegel, 1999). Doordat het hypocretine systeem uitvalt kan dit zorgen voor cataplexie doordat het motorsysteem in de hersenstam wordt onderdrukt, of te weinig prikkels krijgt. Slaap kan ontstaan doordat de cholinerge en aminerge arousal systemen onderdrukt worden of te weinig activatie plaatsvindt van de hypnogenische systemen in het voorbrein (Thorpy, 2001).