Tests Om narcolepsie te kunnen diagnostiseren zijn drie soorten tests beschikbaar. Dit zijn invasieve tests waarbij naar de HLA-typering wordt gekeken of naar hypocretine niveau's in het hersenvocht. Daarnaast zijn de polysomnografische tests mogelijk, zoals de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) en de Maintenance of Wakefulness Test (MWT). Tenslotte zijn subjectieve tests beschikbaar die veelal voor een snelle screening worden gebruikt. Invasieve tests Allereerst zal worden gekeken naar de invasieve tests, om te beginnen naar de HLA-typering. Wanneer DQB1*0602 wordt gevonden, bij caucasians met cataplexie, dan heeft deze een specificiteit van meer dan 90-95% (Baumann & Bassetti, 2005). In niet caucasians of wanneer cataplexie niet tot de symptomen behoort dan daalt deze specificiteit tot 40-70%. Aangezien in de bevolking al veel mensen zijn met een positieve DQB1*0602 typering, zonder narcolepsie (15-30%), is de specificiteit lager bij mensen zonder cataplexie (Baumann & Bassetti, 2005). Een andere invasieve test om narcolepsie te diagnostiseren is om in het hersenvocht de hypocretine-1 niveau's te meten. Het hersenvocht of CSF is als het ware een spiegel van de neuronale omgeving omdat de ruimte waarin deze vloeistof zich bevindt in verbinding staat met de extracellulaire ruimte van het brein en kan derhalve informatie verschaffen over het functioneren van het brein. Wanneer lage of ondetecteerbare niveau's van CSF hypocretine-1 worden gevonden dan kan dit duiden op narcolepsie (Mignot ., 2002; Nishino, Ripley, ., 2000). Echter bij narcolepsie zonder cataplexie en andere aandoeningen met een verhoogde slaapdruk gedurende de dag, is de CSF hypocretine-1 concentratie normaal (Bassetti ., 2003). Lage/ondetecteerbare niveau's van hypocretine-1 niveau's in het CSF zijn ook gevonden bij personen met narcolepsie, zonder cataplexie of een a-typische vorm hiervan. Dit duidt erop dat lage niveau's van hypocretine-1 niet per definitie leiden tot cataplexie (Mignot ., 2002; Bassetti ., 2003). Incidentele narcolepsie, tesamen met duidelijke vormen van cataplexie en positieve HLA DQB1*0602 typering is sterk verbonden met lage of ondetecteerbare niveau's van hypocretine in het CSF (Mignot ., 2002). Men kan zich dus afvragen of het bepalen van CSF hypocretine-1 niveau's wel behulpzaam is bij het stellen van de diagnose, aangezien lage niveau's hiervan meestal voorkomen bij incidentele narcolepsie met duidelijke cataplexie (Baumann & Bassetti, 2005). Ook is gevonden dat hypocretine-1 niveau's een variatie van zo'n 10% vertonen gedurende de diurnale cyclus (Salomon ., 2003). Men moet hiermee dus rekening houden bij het bepalen van het hypocretine-1 niveau voor diagnose en/of wetenschappelijk onderzoek. Het laagste niveau is gevonden gedurende het middaguur. Dit is vreemd omdat deze peptide juist zou moeten zorgen dat iemand wakker blijft en dus hoog zou moeten zijn in de middag, omdat de slaapdruk ten gevolge van het aantal uur dat iemand wakker is dan juist hoog wordt. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het niveau van hypocretine-1 in het CSF na ijlt op het niveau hiervan in de ventrikels (Salomon ., 2003). Polysomnografische tests Nu zal worden gekeken naar twee polysomnografische tests, namelijk de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) en Maintenance of Wakefulness Test (MWT), om narcolepsie te diagnostiseren of het effect van de behandeling te meten. De achterliggende gedachte bij polysomnografische tests is dat narcolepsiepatiënten een sterke drang tot slaap hebben en dus snel in slaap vallen wanneer de mogelijkheid hiertoe wordt geboden. Ook zullen narcolepsiepatiënten, wanneer ze gaan slapen, direct beginnen met een REM-slaap periode (SOREMP: sleep-onset REM period). Bij een polysomnografische test kan men op het EEG, REM-slaap van overige slaap onderscheiden. De diagnose narcolepsie kan men zodoende stellen middels bijvoorbeeld de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) gecombineerd met de weefsel karakterisering (HLA-typering) (Pollak ., 1992). De MSLT is ontwikkeld om abnormaal korte tijden tot het optreden van REM-slaap te vinden gedurende dutjes (Carskadon ., 1986). De procedure bij de multiple sleep latency test (MSLT) is, dat wordt gekeken hoelang het duurt voordat iemand in slaap valt. Een gemiddelde van minder dan 5 minuten met twee of meer SOREMP's heeft aangetoond een gevoelige test te zijn voor de diagnose, met een specificiteit van zo'n 70% (Baumann & Bassetti, 2005). Helmus et al. bevestigen dat mensen die snel in slaap vallen bij de MSLT, dit ook doen wanneer ze gedurende de avond/nacht beginnen met de gewone slaap (Helmus ., 1996). Ook vonden Helmus et al. een hoge negatieve correlatie tussen de totale hoeveelheid slaap gedurende de nacht onder normale omstandigheden en de score op de MSLT (Helmus ., 1996). Echter MSLT-resultaten laten zien dat een gemiddelde tijd voordat iemand in slaap valt van minder dan 5 minuten en/of 2 of meer SOREMP's niet gevoelig/specifiek genoeg is om de diagnose narcolepsie te stellen zonder gebruik te maken van andere tests (Aldrich ., 1997; Bassetti ., 2003). Zo kan ook hypersomie geassocieerd met psychiatrische stoornissen gepaard gaan met korte tijden gemeten met de MSLT (Bassetti ., 2003). Manipulaties van de slaap zoals slaapdeprivatisatie zorgen voor veranderingen bij polysomnografische tests zoals de MWT (Carskadon ., 1986) en MSLT (Carskadon & Dement, 1987). De nacht voordat zo'n test afgenomen wordt, moet men voor een juiste meting een polysomnografischestudie (PSG) doen, om aantoonbare redenen van overmatige drang tot slaap, zoals slaapapneu uit te sluiten en om te kijken of deze persoon voldoende heeft geslapen en zodoende geen sprake kan zijn van slaapdeprivatisatie (Janjua ., 2003). Echter uit onderzoek is gebleken dat één nacht voldoende slaap alvorens afname van de MSLT geen garantie is voor het afwezig zijn van een opgebouwde slaapachterstand en zodoende kan resulteren in een false-positief MSLT resultaat (Janjua ., 2003). Dit betekent dus dat men meerdere nachten voor de eigenlijke MSLT, een PSG moet uitvoeren zodat men zeker is dat geen slaapachterstand is opgebouwd. Men denkt dat er een relatie is tussen de ernst van de slaperigheid gemeten met de MSLT en de mate van het tekort aan hypocretine (Mignot ., 2002). De Maintenance of Wakefulness Test (MWT) is een andere polysomnografische procedure, die meet in hoeverre het mogelijk is voor iemand om wakker te blijven terwijl men in een stille, donkere kamer zit (M. M. Mitler ., 1998). Deze procedure is een afgeleide van de Multiple Sleep Latency Test (MSLT). Het concept van de MWT is dat deze de kracht meet van de slaap die het wint van het wakker zijn (manifeste slaperigheid). Dit in tegenstelling tot de MSLT, waarbij het de bedoeling is om de fysiologische slaapdruk te meten. Beide zijn gemiddeld gecorreleerd maar meten verschillende zaken omtrent slaap (Sangal ., 19921,19922). Fysiologische drang tot slapen is sterk gerelateerd aan een tekort aan slaap, maar de relatie tussen een tekort aan slaap en het gebrek om wakker te kunnen blijven is complex en heeft te maken met het alertheidsysteem (M. M. Mitler ., 1998). De MWT wordt gebruikt om metingen te doen met betrekking tot een ontregeld alertheidsysteem (M. M. Mitler ., 1998). Hierbij kan men denken aan aandoeningen met overmatige slaap zoals narcolepsie en slaapapneu (Browman ., 1983; Poceta ., 1992; Browman ., 1986; Sangal ., 19922). De MWT is primair geen diagnostische test voor narcolepsie maar wordt veel gebruikt om de effectiviteit van een behandeling te controleren, omdat de MWT hier gevoeliger voor is vergeleken met de MSLT (Sangal ., 19921; Fry ., 1986; M. M. Mitler ., 1990; Carskadon ., 1986; M. M. Mitler ., 1986) Een groot verschil tussen de MWT en MSLT zijn de instructies die de persoon krijgt. Bij MSLT krijgen de personen de instructie om vooral wel in slaap te vallen terwijl ze in een donkere kamer liggen. Op deze manier meet de MSLT de mogelijkheid om in slaap te vallen. Bij de MWT wordt juist het tegenovergestelde gevraagd, namelijk om wakker te blijven onder slaapverwekkende omstandigheden. Dat deze twee tests daadwerkelijk iets anders meten, wordt bevestigd door een gebrek van een sterke relatie tussen beide wanneer ze toegepast worden op dezelfde patiëntengroepen (Browman ., 1986; Sangal ., 19922). Hierdoor hebben beide een specifiek toepassingsgebied waarbij, zoals al eerder werd vermeld, de MWT vooral gebruikt kan worden wanneer de resultaten van een behandeling onderzocht moeten worden (Sangal ., 19921). Desalnietemin kan met 4 MWT's van 20 minuten een juiste indeling gemaakt worden tussen controles en personen met narcolepsie (M. M. Mitler ., 1998). Men spreekt van een verstoorde mogelijkheid om wakker te blijven bij een MWT wanneer de gemiddelde tijd totdat iemand begint met slapen minder is dan 11 minuten (Doghramji ., 1997). Doghramji et al. hebben ook gevonden dat de MWT een goed onderscheid kan maken tussen mensen met overmatige slaperigheid gedurende de dag en mensen zonder deze problemen (Doghramji ., 1997). Het vermogen om de eerste 20 minuten wakker te blijven bij de MWT is niet gerelateerd aan leeftijd (Doghramji ., 1997). Bij een test van 40 minuten wordt leeftijd wel een bepalende factor hoelang iemand wakker kan blijven, oudere mensen blijven langer wakker. Voor een klinische test kan derhalve het beste gebruik worden gemaakt van een test van 20 minuten om zo leeftijdseffecten niet te registreren. Daarnaast levert dit ook financiële en personele voordelen op aangezien de test eenvoudigweg korter duurt. Besparing op de kosten, zonder tekort te doen aan de resultaten, kan ook verkregen worden door 2 trials in plaats van 4 trials af te nemen (Doghramji ., 1997). Problemen die optreden bij de diagnose narcolepsie gebruikmakend van objectieve tests zoals de hiervoor beschreven invasieve- en polysomnografische tests hebben te maken met de niet specificiteit van de diverse symptomen en gemeten waarden. Zo is de overmatige drang tot slapen gedurende de dag niet specifiek voor de aandoening narcolepsie maar kan ook veroorzaakt worden door te weinig slaap of slechte slaap door bijvoorbeeld slaapapneu (Silber ., 2002). Ook heeft 25% van de personen met slaperigheid die geassocieerd is met te vroeg optredende REM-slaap, geen cataplexie (Guilleminault ., 1994). Twee of meer SOREMP's bij de MSLT worden gebruikt als diagnose voor aandoeningen met betrekking tot de slaap, echter bij 17-26% van de gevallen met slaperigheid en cataplexie worden deze SOREMP's niet gevonden (Aldrich ., 1997; Guilleminault ., 1994) en deze SOREMP's kunnen ook optreden bij obstructieve slaapapneu (Aldrich ., 1997). HLA DQB1*0602 heeft een hoge gevoeligheid maar is niet erg specifiek voor narcolepsie, deze typering komt namelijk ook bij zo'n 20% van de controles voor (Mignot ., 1994; Fernandez-Vina ., 1991). Een lage concentratie van hypocretine-1 in het CSF kan gebruikt worden om biochemisch narcolepsie vast te stellen, echter bij 2 van de 9 patiënten met narcolepsie is het hypocretineniveau normaal (Nishino, Ripley, ., 2000). Het is dus erg moeilijk om een specifieke en gevoelige test of pakket van tests samen te stellen voor de diagnose van narcolepsie. De huidige criteria voor de diagnose narcolepsie zijn die van de International Classification of Sleep Disorders (ICSD), gepubliseerd door de American Academy of Sleep Medicine. Subjectieve tests Om snel een onderscheid te maken tussen narcolepsie en andere aandoeningen kan men subjectieve tests gebruiken die al dan niet specifiek zijn voor slaapaandoeningen. Hierna zullen enkele van deze subjectieve tests besproken worden. De Sleep Disorders Questionnaire (SDQ) is ontwikkeld om aandoeningen met betrekking tot slaap te diagnostiseren. De vragenlijst heeft als voordelen dat deze in tegenstelling tot polysomnografische tests, snel afgenomen kan worden en goedkoper is bij afname. Sweere et al. hebben onderzocht of de Nederlandse vertaling van deze test ook valide is. Uit het onderzoek bleek dat 2/3 van de patiënten de juiste diagnose kreeg (Sweere ., 1998). Hieruit mag geconcludeerd worden dat de Nederlandse vertaling van de SDQ een voldoende validiteit heeft om slaapziekten te diagnostiseren. De Beck depressieschaal (Beck ., 1961) wordt gebruikt bij onderzoek naar de relatie tussen slaap en depressie. Men vraagt zich echter af of de Beck schaal wel de meest recente definities voor depressie gebruikt (Vandeputte & Weerd, 2003). Het gebruik van depressietests kan gebruikt worden om de therapie van patiënten met slaapstoornissen te optimaliseren (Vandeputte & Weerd, 2003). De Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) is een test met 11 items die voornamelijk meet op twee hoofdgebieden van narcolepsie namelijk abnormale slaapdruk en cataplexie, dit is gebleken uit statistische componentenanalyse. Onderwerpen van de vragen betreffen: overmatige slaperigheid gedurende de dag, dutjes doen, de tijd voordat iemand 's avonds in slaap valt en vragen over cataplexie (Hublin ., 1994; C. Hublin ., 1994). Een Finse studie heeft aangetoond dat deze schaal zeer gevoelig (100%) en specifiek (98.8%) is, om de bevolking te screenen op narcolepsie (Hublin ., 1994; C. Hublin ., 1994). De UNS kan goed onderscheid maken tussen narcolepsie en andere neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose en epilepsie (Hublin ., 1994; C. Hublin ., 1994). Een nadeel van deze test kan zijn dat alleen ernstige gevallen worden gedetecteerd en dat beginnende narcolepsie niet wordt opgespoord (Wing ., 2000). Het blijft echter een eenvoudig en betrouwbaar screengereedschap om de prevalentie van narcolepsie-cataplexie in de populatie te vinden (Wing ., 2000). Vervolgens zouden slaaptests moeten plaatsvinden om de false-positieven uit te sluiten (Wing ., 2000). Van de Ullanlinna Narcolepsy Scale is ook een Chinese versie beschikbaar. De afname van de UNS over meerdere culturen laat zien dat deze test betrouwbaar en valide blijft om de bevolking te screenen op narcolepsie, onafhankelijk van de cultuur (Wing ., 2000). Bij een onderzoek van Sangal et al. bleek dat de subjectieve zelfreportagetest genaamd Epworth Sleepiness Scale (ESS) niet erg consistent was met de resultaten van de MWT waarbij de patiënten met overmatige slaapdrang gedurende de dag inderdaad als zodanig werden getest (Sangal, Sangal, & Belisle, 1999). De correlatie tussen de ESS en MWT was namelijk significant, echter niet hoog. De ESS meet het niveau van de slaperigheid in het recente verleden en kan zodoende voor een gemiddelde staan (Sangal, Mitler, & Sangal, 1999). Ook kan het zo zijn dat de ESS, een psychologisch component zoals de waargenomen slaperigheid meet (Sangal, Mitler, & Sangal, 1999). De objectieve en subjectieve slaperigheidtest hebben hun eigen specifieke plus- en minpunten en kunnen derhalve het beste gecombineerd gebruikt worden. Bij het rangschikken van personen op slaperigheid voldoen beide soorten tests, bij een kwantitatieve beoordeling van slaperigheid kan men het beste kiezen voor de MWT (Sangal, Mitler, & Sangal, 1999). De MWT en MSLT zijn objectieve testen en verdienen daarom de voorkeur boven de subjectieve Epworth Sleepiness Scale (ESS) (Johns, 1994) voor de metingen van overmatige slaapdruk gedurende de dag. Daar tegenover staat echter wel dat het afnemen van deze objectieve metingen kostbaarder is. Van symptoom naar diagnose Over het algemeen duurt het lang voordat de diagnose narcolepsie wordt gesteld (J. D. Parkes ., 1995; Morrish ., 2004; R. J. Broughton ., 1997; Moldofsky ., 2000). De tijd tussen de eerste symptomen en de diagnose is opgebouwd uit de tijd voordat de patiënt naar de arts gaat, plus de tijd die het duurt voordat de juiste diagnose is gesteld. De tijd tussen symptomen en diagnose van narcolepsie is echter wel afgenomen in de laatste jaren (Morrish ., 2004). Ook is een relatie gevonden tussen de geboortedatum en de tijd tot de diagnose. Jongere mensen worden eerder gediagnostiseerd (Furuta ., 2001). In een ander onderzoek werd gezocht naar relaties tussen de tijd die het duurt voordat de diagnose wordt gesteld en de leeftijd bij het krijgen van de eerste symptomen, het jaar van de eerste symptomen, of cataplexie het eerste symptoom is, het aantal symptomen in eerste instantie, geslacht en wie de diagnose heeft gesteld. Het al dan niet aanwezig zijn van cataplexie als eerste symptoom en het jaar van de eerste symptomen zijn significant geassocieerd met de waarschijnlijkheid van de diagnose (Morrish ., 2004). Meestal is cataplexie ook de reden voor een patiënt om naar de arts te gaan (Rye ., 1998). De tijd tussen het begin van de symptomen en diagnose is langer voor mensen waarbij de symptomen langer geleden zijn begonnen (Morrish ., 2004). De waarschijnlijkheid dat narcolepsie wordt gediagnostiseerd wanneer de eerste symptomen in de 60er en 70er jaren van de vorige eeuw optraden is twee keer groter dan wanneer deze symptomen verschenen voor 1960 (Morrish ., 2004). Traden de eerste symptomen in of na 1980 op dan was de kans op diagnose zes keer groter vergeleken met voor 1960 (Morrish ., 2004). De kans op een snelle diagnose neemt dus toe met de tijd. Ook cataplexie als eerste symptoom zal voor een snellere diagnose zorgen vergeleken met gevallen waarbij cataplexie pas later of niet optreedt (Morrish ., 2004). Kinderen met narcolepsie hebben vele artsen gezien voordat ze juist worden gediagnostiseerd (Guilleminault & Pelayo, 1998) en vaak wordt eerst een onjuiste diagnose gesteld zoals een psychiatrische aandoening, epilepsie, leermoeilijkheden of dat het aan het temperament van het kind ligt (Dahl ., 1994; Guilleminault & Pelayo, 1998).