Hypocretine oorzaak van symptomen? Blijkbaar wordt bij narcolepsie het hypocretinesysteem afgebroken, maar is dit ook de oorzaak van de symptomen? Lin heeft gevonden dat de meeste gevallen van narcolepsie bij mensen, veroorzaakt worden door een tekort van de hypocretine neurotransmissie (L. Lin ., 2001). De meeste narcolepsie-cataplexie patiënten hebben gedurende hun leven ondetecteerbare niveaus van hypocretine in het CSF (cerebrospinal fluid, hersenvocht) (Mignot ., 2002; Nishino, Ripley, ., 2000). Hierbij moet men zich echter steeds afvragen of er echt geen hypocretine aanwezig is, of ofdat de meetmethode onjuist is. Siegel et al. stellen namelijk dat lage hypocretine niveau's in het CSF wellicht wel te detecteren zijn wanneer men met methoden meet die gevoelig genoeg zijn en het variëeren van het niveau gedurende de dag in acht nemen (Siegel ., 2001). Een studie met monozygotische tweelingen heeft aangetoond dat een tweeling die narcolepsie-cataplexie heeft, geen afwijkende concentraties hypocretine in het CSF of afwijkingen in de genen die coderen voor hypocretine ligands of receptoren heeft (Khatami ., 2004). Een andere tweeling, zonder narcolepsie-cataplexie had een ondetecteerbaar niveau van hypocretine in het CSF (Dauvilliers ., 2004), hieruit blijkt dat afwijkingen in het hypocretinesysteem geen garantie zijn om narcolepsiesymptomen te krijgen. Andersom kan narcolepsie ook voorkomen bij normale hypocretine niveaus's. Men heeft gevonden dat narcolepsie-cataplexie geassocieerd is met HLA DQB1*0602 en een tekort aan hypocretine, maar hoe zit het nu met hypersomnia zonder cataplexie? Bij de meeste patiënten met narcolepsie die geen cataplexie of andere slaap/waakstoornissen hebben (zoals slaapapneu, slapeloosheid of rusteloze benen syndroom) is er een relatie met DQB1*0602 van zo'n 40% maar deze personen hebben wel normale hypocretine-1 niveau's in het CSF (Mignot ., 2002; Baumann & Bassetti, 2005). Vanwege deze overmatige slaap zonder cataplexie en de discrepantie bij tweelingstudies kan men zich afvragen of het tekort aan hypocretine daadwerkelijk de oorzaak is, en of de oorzaak (enkel) genetisch bepaald is. Een mogelijke toekomstige onderzoeksvraag zou kunnen zijn, wanneer men ervan uitgaat dat narcolepsie een autoimmuunziekte is die cellen afbreekt met hypocretine, of er cellen zijn overgebleven met hypocretine bij iemand met de diagnose narcolepsie (L. Lin ., 2001; Thannickal ., 2000). De meest waarschijnlijke etiologie van narcolepsie bij mensen blijft toch een selectieve vernietiging van de hypocretine neuronen (Peyron ., 2000; Thannickal ., 2000). De oorzaak van de pathofysiologie ligt waarschijnlijk bij de toegenomen cholinerge en afgenomen monoamine transmissie (Nishino, Okura, & Mignot, 2000). Op de modulerende werking van hypocretine op narcolepsie zal later in deze tekst worden ingegaan.