Overmatige slaap en hypocretine Een belangrijk kenmerk van de ziekte narcolepsie is dat patiënten problemen hebben bij het behouden van een slaap- dan wel waaktoestand. Farmacologische en biochemische studies hebben aangetoond dat dopaminerge mechanismen betrokken zijn bij de EDS (Thorpy, 2001). Post-mortem is door Thorpy aangetoond dat narcolepsiepatiënten een toename van D1- en D2-receptoren in het striatum hebben (Thorpy, 2001). Bekend is ook dat het cholinergesysteem van het basale voorbrein een belangrijke rol speelt bij gedragsmatige en elektrocortische arousal en dus het behouden van de vigilantietoestand (Alam ., 1999). Hypocretine neuronen zijn actief tijdens de tijd dat iemand wakker is en hebben een exacitoire invloed op de cholinerge neuronen in het basale voorbrein en monoamine neuronen in de hersenstam (Estabrooke ., 2001; Hagan ., 1999). Wanneer geen hypocretine aanwezig is, zullen deze gebieden minder of geen gesynchroniseerde activiteit vertonen, dat leidt tot een lage drempel om naar de non-REM-slaap te gaan (Sakurai, 2005). Gedurende wakker zijn vuren monoaminerge neuronen in de hersenstam namelijk tonisch, minder tijdens non-REM-slaap en helemaal niet gedurende REM-slaap en zijn zodoende sterk geassocieerd met slaap- en waaktoestanden (Sakurai, 2005). Neuronen die hypocretine bevatten spelen dus een belangrijke rol bij een continue toestand van wakker zijn door een bepaalde drempel in te bouwen en zorgen dus dat iemand niet snel van waak- naar slaaptoestand kan overschakelen (Saper ., 2001). Zoals al eerder is vermeld, is het aantal hypocretine cellen afgenomen of zelfs verdwenen bij patiënten, dit doet vermoeden dat hypocretine de slaap beïnvloed (Thorpy, 2001). Een belangrijk kenmerk dat de ziekte narcolepsie onderscheidt van andere ziekten die overmatige vermoeidheid gedurende de dag als symptoom hebben is dat een dutje bij narcolepsie voor verlichting zorgt, dit kan duiden op enkel een tekort van hypocretine bij narcolepsie en dat andere slaap regulerende mechanismen intact zijn (Sakurai, 2005). Het bewijs dat hypocretine een modulerende werking heeft op slapen/waken wordt nog eens onderbouwd doordat hypocretine een wakkerblijvend effect heeft wanneer het toegediend wordt (Hagan ., 1999). Maar ook een cholinergeovergevoeligheid in de basale voorbrein en hersenstam kunnen wellicht de abnormale REM-perioden (SOREMP's) verklaren en afwijkingen in het mesocorticolimbische dopaminerge systeem hebben wellicht de EDS tot gevolg (Thorpy, 2001). Hypocretine zorgt ook voor een slaperigheid onderdrukkend effect door het histaminerge systeem te activeren (Ishizuka ., 2003). Histamine, dat door het anterieure deel van de hypothalamus wordt afgegeven is hoger gedurende de donkere periode bij ratten (nachtdieren), wat erop wijst dit amine te maken heeft met het wakker zijn van ratten in deze periode (Ishizuka ., 2003). Hiermee overeenkomstig zorgen lesies van het posterieure deel van de hypothalamus voor hypersomnia en lesies in het anterieure deel van de hypothalamus gaan gepaard met slapeloosheid (Baumann & Bassetti, 2005). De receptorsystemen die betrokken kunnen zijn bij de etiologie van de overmatige slaperigheid gedurende de dag betreffen dus het dopaminerge-, cholinerge- en histaminergesystemen waarbij deze laatste twee systemen worden aangestuurd door hypocretine. Over de rol van hypocretine op EDS is echter de nodige discussie. Volgens Bassetti en Mignot hebben de meeste narcolepsiepatiënten zonder cataplexie namelijk geen abnormale niveau's van hypocretine in het CSF (Mignot ., 2002; Bassetti ., 2003). Slaapdeprivatisatie zorgt voor anti-depressive effecten (Gillin, 1983), dit kan verklaard worden door het verhoogde niveau van hypocretine dat zorgt voor activatie van de serotoninerge- en adrenergetransmissie. Aangezien het hypocretinesysteem sterk verbonden is met het monoaminerge systeem kan hypocretine een sterke rol spelen in het reguleren van de stemming en is dit de verklaring waarom personen met narcolepsie ook vaak depressies hebben.