Projectie van hypocretine neuronen De hypocretine neuronen projecteren naar de hele neuro-as met uitzondering van het cerebellum en met name de monominerge, cholinerge, GABAerge en limbische groepen van cellen. De projecties van hypocretine neuronen naar: hersencortex, olfactorybulb, hippocampus, amygdala, septum, diagonale band van Broca, lage nucleus van het stria terminalis, paraventriculaire nucleus van de thalamus, anterieure en posterieure deel van de hypothalamus, locus coeruleus, tuberomammillare nucleus middenbrein en hersenstam zijn sterk (Peyron ., 1998; Date ., 1999; Nambu ., 1999). Samen met de weefseldistributie van hypocretine receptoren in deze regionen, kan dit erop wijzen dat deze gebieden de belangrijkste plekken zijn waar hypocretine invloed heeft (Sakurai, 2005). Aangezien hypocretine neuronen projecteren naar monoaminergische nuclei zoals de noradrenergische locus coeruleus, het dopaminergische ventrale tegmentale gebied en de histaminerge tuberomammillarische nucleus (TMN) (Peyron ., 1998) kan de gewijzigde monoaminergische neurotransmissie die gevonden is bij narcolepsie worden veroorzaakt door een tekort van hypocretine input van de hypocretine 2 receptor (hcrtr-2) (Nishino, Okura, & Mignot, 2000). De projecties van hypocretine neuronen naar de twee afdalende arousalsystemen, in de hersenstam (monoaminerge, cholinerge) en basale voorbrein (cholinerge) doen namelijk vermoeden dat hypocretine een belangrijke rol speelt bij regulatie van motoractiviteit (voortbeweging en spierspanning), energieverbruik en wakker blijven (Peyron ., 1998; Baumann & Bassetti, 2005). De hoge dichtheid van projecteren naar groepen van monoaminerge cellen kan erop wijzen dat deze neuronen de monoaminerge activiteit gedurende de slaap sturen (Hungs & Mignot, 2001; Kilduff & Peyron, 2000). In normaal slaap/waakgedrag is echter weinig gevonden over de invloed van hypocretine op de regulatie hiervan (Mignot, 2001). Uit c-fos studies is inderdaad gebleken dat er meer activiteit van hypocretine is gedurende wakker zijn en minder gedurende de NREM-slaap (Estabrooke ., 2001). Het wakkerhoudende effect kan ook verband hebben met een toegenomen histaminerge transmissie. Honden met hrctr-2 mutaties hebben namelijk een lage intracerebrale concentratie van histamine (Nishino, Fujiki, ., 2001). Een gewijzigde histaminerge neurotransmissie kan zich voordoen bij personen die narcolepsie hebben met een tekort aan hypocretine en kan op deze manier dus een bijdrage leveren aan de pathofysiologie van de ziekte (Nishino, Fujiki, ., 2001).